撰文
雪月
遗传不稳定性是干细胞在再生医学应用中的主要问题。有些突变会对细胞的寿命产生影响，改变细胞功能，甚至产生恶变。最常用的造血干细胞移植（hematopoieticstemcelltransplantation，HSCT）基因突变后果尚不清楚。每年全球有超过4万人进行HSCT，用于治疗免疫缺陷、先天性代谢缺陷以及白血病等。HSC目前也用于单基因遗传病治疗。全球约有超50万接受HSCT之后存活的人，预计到年人数将增加5倍。因此HSCT的长期安全对干细胞治疗非常重要。
年8月24日，来自荷兰儿科肿瘤中心的RubenvanBoxtel团队在CellStemCell上发表题为Antiviraltreatmentcausesauniquemutationalsignatureincancersoftransplantationrecipients的文章。该文章系统检测了HSCT操作前后HSC的突变负荷变化。
作者首利用全基因组测序（whole-genomesequencingWGS）分析9组受者的HSPC（hematopoieticstemandprogenitorcells，造血干细胞和祖细胞）和供者的HSPC。收集的时间点为移植后1-月。作者在基因组的编码区共发现了个突变，这些突变不是在血液肿瘤中反复出现的非同义突变或者截短突变，也未检测到结构性突变。本课题组之前的研究建立了人的HSPC在一生中的突变累积基线，并发现了人HSPC每年约累积15个突变。于是作者评估了移植后HSPC的突变负荷变化。结果发现大多数的HSCT后，HSPC的突变负荷与突变基线相比在正常预测范围内（观察/预测的比率0.6-1.3）。作者认为这一结果出乎意料，因为供体移植后会在受体内再生一个新的血液系统，细胞需要大量增殖。尽管如此，细胞未出现额外的突变累积。而在其中两个受体HSCT后，突变负荷比基线多了12倍，高于HSCT前细胞。
检测高突变负荷HSPC的突变类型，作者发现在正常突变负荷的HSPC中主要为CT置换，而在高突变负荷HSPC主要为CA置换，约占总数的40-87%，作者把这一特点称为SBSA。接下来作者探索了诱导这些突变的原因。作者发现这些突变与KBrO3和OGG1KO造成的CA突变无关，而且SBSA是在较短的时间内发生的，甚至可以发生在一次细胞分裂中。于是作者又探究SBSA与DNA转录和复制之间的关系。作者发现SBSACA明显出现在复制链中的前导链中，这表明SBSA与DNA复制过程直接相关。这些数据都表明HSCT后出现的突变负荷增加与氧化应激导致的突变不同，而是细胞在短时间内暴露于诱变原后错误的DNA复制引起的。
于是作者开始寻找细胞发生突变的原因。作者发现两个带有SBSA的两名患者移植后病毒感染，需要使用抗病毒药物foscarnet(FC)和ganciclovir(GCV)治疗。其中更昔洛韦GCV是一种合成脱氧鸟嘌呤类似物，与dGTP竞争性掺入DNA中。更昔洛韦有可能是促进DNA突变的原因。作者用人CD34+UCBHSPC进行体外实验。研究发现FC不会引起HSPC死亡以及CA突变，更昔洛韦则可以诱导HSPC死亡以及CA突变。
最后作者利用机器学习技术开发出过滤程序，用于检索含有个转移人肿瘤样本和余个HSCT数据集中的突变是否属于SBSA。分析发现有9个肿瘤样本为SBSA阳性。第一个为接受了HSCT的治疗相关急性髓系白血病样本。第二例为HSCT3.5年后的发展的供者细胞白血病。另外四个SBSA阳性样本都接受过移植的急性髓系白血病。另外则来自于转移肿瘤样本集中，有趣的是其中两名接受过肾脏移植，其中一名还在移植后接受过更昔洛韦治疗。
本研究发现了抗病毒药物更昔洛韦，也是HSCT后经常使用的药物会导致HSPC产生突变。其中的精确机制还需要深入研究。而且更昔洛韦诱导突变以及长期临床后果还需要在较大的队列中进行评估。
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