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四十年前的年6月，AIDS病例首次得到揭示。几年之后，引发AIDS的病毒——HIV才得到鉴定。在过去的几十年里，我们在治疗HIV感染方面取得了重大进展，但真正的治愈方法仍然遥不可及。在这个全文免费HIV文章合集中，我们介绍了来自CellPress细胞出版社各期刊的文章，这些文章描述了我们在理解这种复杂病毒与疾病方面的最新进展，并提供了对潜在治疗方法和疫苗的见解。
人类免疫缺陷病毒（HIV）是导致AIDS的慢病毒，是人类历史上患病率中最高的流行病。在这一时间线中，我们试图介绍HIV-1的简短历史：始于RobertGallo、MyronEssex和LucMontagnier发表具有里程碑意义的论文中对该病毒的鉴定，历经众多的药物和疫苗试验，再到向可能的治愈方法迈出的步伐。即使在今天，针对HIV-1的疫苗和治愈方法仍然难以发现。尽管如此，在这30年的时间里，我们从HIV阳性意味着立即被判处死刑的过去，迈入了数百万HIV阳性者过着正常生活的今天——我们在如此短的时间内所取得了巨大的进步，这值得庆祝。
治愈HIV：寻求靶向疗法和清除持续感染的方法
尽管抗逆转录病毒治疗（ART）已经投入临床应用多年，人类免疫缺陷病毒1型（HIV-1）感染仍然存在。为了消除慢性感染的污名和负担，人们希望能有根除或治愈HIV感染的方法。目前在临床上已试图采用逆转病毒潜伏期的疗法来辅助ART，再配以免疫疗法来清除感染，但该领域仍处于起步阶段。在此，我们对基础性研究进行了综述，并突出了HIV治愈方法研究的新见解。连同ART和HIV预防策略的进展一起，未来可清除HIV感染的疗法或能使社会摆脱HIV大流行的折磨。
疫苗接种在小鼠模型中诱导多种未突变的VRC01类前体成熟，产生具有50%广度的HIV中和抗体
诱导产生广泛中和抗体（bnAbs）的疫苗是HIV研究的一个关键目标。VRC01类bnAbs靶向HIV包膜三聚体上的CD4结合位点，需要广泛的体细胞高突变（SHM）才能有效中和。既往研究提出，疫苗可通过未突变的前体诱导产生VRC01类抗体，尽管取得了实质性的进展，但这些抗体表现出的中和广度有限，特别是携带环状D残基N糖（glycan）的病毒，而大多数流行毒株都含有这种糖。在此，我们使用序贯免疫策略，对人源化免疫球蛋白（Ig）小鼠进行免疫接种，使其表达各种未突变的VRC01类抗体前体，引发了相应的血清反应，能够中和带有glycan的病毒，并分离出多系VRC01类bnAbs，其中两种bnAbs在毒株样本中表现出了50%的广度。代表性bnAbs的晶体结构表明，其与已知的VRC01类bnAbs具有相同的识别模式。结构功能研究进一步确定了关键的突变，并发现特定的免疫接种与其诱导结果存在相关性。因此，VRC01类bnAbs可以通过序贯免疫，使未突变的前体成熟，达到50%的中和广度。此外，我们还详述了诱导关键SHM的免疫原和免疫方案。
“冲刷和替换”：提高T细胞周转率以减少HIV-1病毒库
在接受抗逆转录病毒疗法（ART）期间，潜伏的HIV-1作为沉默基因组整合在长寿的记忆CD4+T细胞中，从而无限期地存在。在未经治疗的感染中，免疫激活增加了本质上长寿的CD4+T细胞的周转率，而这些T细胞含有前病毒。这些细胞由于受到活化而被“冲刷”，当与病毒蛋白的表达相结合时，可以促进局部炎症并招募未感染的细胞到活化位点，导致潜伏的感染细胞与之竞争生存，新生感染可以对抗这种冲刷。在接受ART期间，炎症和CD4+T细胞的活化减弱，细胞周转率随之降低，并形成持续存在的储库。我们建议在ART期间，加速细胞储库的冲刷，其方法包括触发连续的多克隆CD4+T细胞激活浪潮，同时增强病毒蛋白的表达。作为其他疗法的辅助手段，减少HIV的贮藏可能会实现终身的病毒控制。
在未感染HIV的情况下，使用常用的抗逆转录病毒药物治疗可在肠道中诱导I/III型干扰素特征
富马酸替诺福韦酯（TDF）和恩曲他滨（FTC）是HIV治疗和预防的常用药物。我们之前发现，外用直肠替诺福韦凝胶会引起粘膜的免疫学变化。在此，我们评估了口服TDF/FTC在三项HIV暴露前预防试验中的影响，其中两项使用胃肠道粘膜活检，一项使用宫颈阴道活检。我们发现，TDF/FTC能在胃肠道诱导I/III型干扰素（IFNI/III）相关基因的表达，而且两个独立的直肠活检组之间（斯皮尔曼相关系数r=0.91），以及直肠和十二指肠活检样本之间（r=0.81）存在强烈的相关性，但血液中未检测到IFNI/III的分子特征。基因组测试也表明，在宫颈和十二指肠的细胞中，IFNI/III途径的刺激增多。mRNA测序、数字液滴PCR、蛋白质组学和免疫荧光试验证实了胃肠道中的IFNI/III途径激活。因此，口服TDF/FTC会刺激整个肠道表达IFNI/III特征，这可能会增加抗病毒疗效，但也会在HIV预防和治疗条件下引起慢性免疫激活。
从HIV-1中学习经验以预测SARS-CoV-2中T细胞表位的免疫原性
我们描述了一种基于物理学的学习模型，用于预测源自多种病原体的细胞毒性T淋巴细胞(CTL)表位的免疫原性，包括SARS-CoV-2。该模型根据HIV感染中CTL表位的相对免疫优势进行了训练和优化，其准确性使用COVID-19患者的实验数据进行了测试。我们的模型预测，只有一些估计与HLA分子结合的SARS-CoV-2表位具有免疫原性。预测所有SARS-CoV-2蛋白的免疫原性CTL表位可提供广泛的人群覆盖，但仅预测来自SARS-CoV-2刺突蛋白的表位则不太可能实现这一点。我们的模型还估计，几种具有免疫原性的SARS-CoV-2CTL表位与人群中流行的季节性冠状病毒相同，而且这种交叉反应性CD8+T细胞确实可以在大流行前的献血者体内检测到，这表明在SARS-CoV-2感染之前，某些人体内可能已存在针对COVID-19的某种程度的CTL免疫力。
基于纳米技术的HIV-1和HTLV-1逆转录病毒基因检测策略
早期检测人体内的逆转录病毒，包括人类T细胞淋巴瘤病毒和人类免疫缺陷病毒，对于防止逆转录病毒感染的传播和改善临床治疗必不可少。迄今为止，临床上已经采用了多种技术来开展病毒的早期检测。传统的方法耗时长、占用大量资源，开展起来也十分费力。因此，设计和构建一种具有高度选择性和灵敏度的诊断系统来检测严重疾病非常必要。具有高灵敏度的基因检测对于早期检测和治疗不同的致病性疾病具有突出意义。核酸生物传感器（biosensors）的基础是识别生物样本中特定的DNA序列。纳米技术对高灵敏度生物感应工具的发展具有重要影响。不同种类的纳米材料，包括纳米颗粒、纳米簇、量子点、碳纳米管、纳米复合材料等，具有不同的特性，目前已被用于改善生物感应工具的性能。最近，研究人员开发出了一种DNA纳米生物感应工具，可提供简单、快速、有选择性、低成本、高灵敏度的传染病检测。本文概述了用于检测HIV-1和HTLV-1病毒的纳米基因感应工具的研究进展，其基础为电化学、光学和光电化学平台。