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生命科学
Lifescience
一型人类免疫缺陷病毒（HIV-1）是引发艾滋病的主要原因，给人们的生命健康带来严重危害。联合抗逆转录病毒疗法(cART)指通过作用于HIV-1生命周期的不同阶段阻断病毒复制，是当前治疗HIV-1感染最有效的方法之一。然而，少量HIV-1前病毒潜伏在静息记忆性CD4+T细胞中而无法被彻底根除，并且一些cART药物能够诱导炎症反应而产生副作用。因此，探究治疗HIV-1感染的新策略是当前亟待解决的关键科学问题。近年来的研究发现HIV-1感染与炎症小体活化密切相关，全面理解HIV-1感染过程中炎症小体活化和细胞焦亡发生机制有助于开发HIV-1相关疾病的治疗和干预措施。近日，中国科学技术大学生命科学与医学部的周荣斌教授和江南大学医学院的黄亿教授在CellPress细胞出版社期刊TrendsinMolecularMedicine发表了题为“RoleofinflammasomesinHIV-1infectionandtreatment”的综述。该论文全面系统的总结了炎症小体以及其介导的细胞焦亡在HIV-1感染和治疗中的作用和机制，并讨论了炎症小体作为HIV-1相关疾病的治疗靶点的可能性。
NLRP3炎症小体在HIV-1感染和治疗中的作用
1.HIV-1促进NLRP3炎症小体活化
NLRP3是存在于细胞质中的重要模式识别受体，在感知多种病原相关分子模式（PAMPs）和危险相关分子模式（DAMPs）后能够形成炎症小体复合物介导炎症应答。与健康人群相比，HIV-1感染患者的单核细胞中会产生大量的促炎性细胞因子IL-1β。HIV-1的多种成分均能够诱导NLRP3炎症小体活化，比如HIV-1来源的RNA、与HIV-1感染和复制相关的病毒蛋白R（Vpr）、包膜糖蛋白（gp）和反式激活因子（Tat）均能够促进NLRP3炎症小体活化1-3。
2.NLRP3炎症小体在HIV-1感染中具有双重功能
淋巴细胞死亡是HIV-1诱发艾滋病和其它并发症的主要原因。当前的研究发现HIV-1感染诱导CD4+T细胞死亡主要是通过炎症小体介导的焦亡，约占细胞死亡总数的95%。然而，NLRP3炎症小体活化以及其介导的细胞焦亡在HIV-1感染中具有双重功能。一方面，HIV-1感染能够诱发炎症反应，促进旁观者CD4+T细胞焦亡，加剧HIV-1并发症的发生4,5。另一方面，在感染的初期，HIV-1诱发产生的促炎性细胞因子能够促进免疫细胞在感染部位浸润，增强机体对病毒的清除能力，并且感染HIV-1的淋巴细胞焦亡也有利于根除潜伏的病毒。
3.NLRP3炎症小体在HIV-1治疗中的作用
除了影响HIV-1感染和复制，NLRP3炎症小体在HIV-1治疗中也发挥着重要作用。与cART治疗敏感的HIV-1患者相比，cART治疗不敏感的HIV-1患者中NLRP3、CASP1和IL-18表达量显著上调，提示NLRP3炎症小体活化抑制cART对HIV-1患者的治疗效果。此外，一些ART药物，比如Abacavir能够促进NLRP3炎症小体活化，从而诱发HIV-1相关的并发症6。因此，将ART药物和NLRP3炎症小体的靶向药物联合使用可能是治疗HIV-1感染的新方向。
▲图1.HIV-1诱导NLRP3炎症小体活化和细胞焦亡。
CARD8炎症小体在HIV-1感染和治疗中的作用
CARD8炎症小体是由CARD8受体和caspase-1前体组成的多聚蛋白复合物，能够被DPP8/9的抑制剂Val-boroPro(VbP)激活，启动炎症应答和细胞焦亡。与NLRP3炎症小体被广泛研究不同，CARD8炎症小体在HIV-1感染中的作用目前知之甚少。单核苷酸多态性分析发现CARD8rs多态性促进结核杆菌和HIV-1共感染，提示CARD8炎症小体在HIV-1感染中发挥着重要作用。Shan等人最近发表在Science的上论文揭示CARD8可直接作为HIV-1蛋白酶的感受器，启动炎症小体活化并诱导病毒感染的CD4+T细胞和巨噬细胞焦亡，从而能够根除潜伏的HIV-17。因此，靶向激活CARD8炎症小体是清除潜伏HIV-1的有效方法。
IFI16炎症小体在HIV-1感染和治疗中的作用
IFI16是一个重要的DNA感受器，在受到dsDNA激活后能够招募街头蛋白ASC和蛋白酶caspase-1前体形成IFI16炎症小体。在HIV-1感染的患者中，IFI16的表达量显著上调。IFI16表达量与病毒的荷载量正相关，而与患者体内CD4+T细胞数目负相关，提示IFI16炎症小体促进HIV-1感染。HIV-1RNA感染淋巴细胞后会进行逆转录形成多种新的病毒颗粒，在此过程中产生的大量DNA中间产物通过激活IFI16形成炎症小体诱导炎症应答和淋巴细胞焦亡，导致艾滋病以及其他HIV-1相关疾病的发生8。
▲图2.HIV-1诱导CARD8和IFI16炎症小体活化和细胞焦亡。
其他炎症小体在HIV-1感染和治疗中的作用
除了上述NLRP3、CARD8和IFI16炎症小体，NLRP1、NLRC4和AIM2炎症小体也与HIV-1感染和治疗密切相关。NLRP1的表达在HIV-1感染患者的肠相关的淋巴组织（GALT）和PBMC中上调，且NLRP1炎症小体活化促进HIV-1复制和病毒荷载量，导致相关疾病发生。NLRC4炎症小体具有抵御病原入侵的功能。在HIV-1感染过程中，NLRC4炎症小体促进HIV-1感染患者中DC细胞活化。此外，DNA感受器AIM2也能够被HIV-1复制过程中产生的中间产物DNA以及抗艾滋病药物奈非那韦（Nelfinavir）活化，促进HIV-1感染以及治疗抵抗。
靶向炎症小体治疗HIV-1相关疾病
炎症小体以及其介导的细胞焦亡与HIV-1感染、复制以及淋巴细胞死亡密切相关，因此，炎症小体可作为HIV-1相关疾病的潜在治疗靶标，靶向炎症小体缓解HIV-1并发症，包括心血管类疾病（CVDs）、神经退行性疾病、肾病、HIV-1相关的结核病和肿瘤9-11。比如IL-1β的单克隆抗体Canakinumab抑制HIV-1感染患者体内的炎症反应和CVDs；caspase-1的抑制剂VX-和NLRP3的抑制剂MCC能够缓解HIV-1感染患者的神经认知障碍；Glyburide和tempol通过抑制NLRP3炎症小体阻断HIV-1感染诱导的足状突细胞焦亡，从而缓解HIV-1相关的肾病（HIVAN）。
总结与展望
HIV-1具有高突变性和潜伏性，因此常规cART疗法难以将其彻底根除。近些年的研究指出炎症小体以及其介导的焦亡在HIV-1感染和治疗中发挥着重要作用。我们系统性概述了NLRP3、CARD8、IFI16、NLRP1、NLRC4和AIM2等多种炎症小体与HIV-1感染的密切联系，并总结了利用炎症小体抑制剂干预HIV-1相关疾病的研究进展，并指出通过阐明HIV-1感染-炎症小体活化-HIV-1并发症三者间的互作关系，可为抵御HIV-1感染以及缓解相关疾病发生提供新的治疗思路。
本文参考文献（上线划动查看）
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论文作者介绍
周荣斌
教授
周荣斌，中国科学技术大学教授，博士生导师，生命科学与医学部副部长，基础医学院执行院长，合肥综合性国家科学中心大健康研究院执行院长。年获国家杰出青年科学基金支持，年获基金委创新群体项目支持，2年入选教育部长江学者特聘教授。
主要从事免疫和炎症信号转导及疾病机制研究，以通讯作者在Cell、NatRevImmunol、NatImmunol、NatCellBiol、Immunity等杂志发表论文20余篇，他引余次。获国家自然科学二等奖（2）、中国优秀青年科技人才奖（2）、中国青年科技奖（2）、谈家桢生命科学创新奖（2）等奖项。担任CellularMolecularImmunology编委。任中国免疫学会青年工作委员会主任委员，基础免疫分会副主任委员。
黄亿
教授
黄亿，江南大学教授。主要从事炎症应答和细胞死亡的发生调控机制及其在肿瘤、肥胖和心血管等疾病中的作用。本团队近五年以第一或通讯作者在NatCellBiol、ACSNano、Small、EMBOMolMed、TrendsMolMed、CellMolImmunol、FrontImmunol、ACSApplMaterInterfaces等国际知名期刊发表论文10余篇。现因团队发展需要，诚聘副教授/副研究员（入编）、讲师/助理研究员（入编）、博士后加盟本团队，共同探索科研前沿领域。学校学院提供科研启动经费20-60万、购房补贴15-60万以及人才周转房，业绩优秀者额外发放科研奖励。有意者请发简历至hy
jiangnan.edu.cn。相关论文信息
相关研究发表在CellPress细胞出版社旗下期刊TrendsinMolecularMedicine，
▌论文标题：
RoleofinflammasomesinHIV-1infectionandtreatment
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