编者按：基因技术的进步使得我们能够以更低的成本和更高的效率去确诊罕见疾病，以及发现新疾病。在各种基因测序项目稳步推进的大背景下，不管是福音也好，或者是双刃剑也罢，这一次，我们真的迎来了个人诊疗的新时代吗？本文作者LindaGeddes，原文标题Solvingthegenomepuzzle。
来源：StudioLennartsandDeBruijn
EvieWalker坐在她妈妈的腿上，玩着一种她似乎永远都不会厌倦的游戏：把妈妈的手一圈一圈地转呀转呀，抚摸着，观察着。当她环顾四周时，会像婴儿一样张大嘴巴，露出好奇和敬畏的表情。尽管目前Evie还只会“嗯嗯啊啊”，但在过去的几个月里，她开始在没人帮助的情况下站了一小会儿，这种进步足以让她的父母感到无比自豪了，甚至连对未来的信心也进一步增强了。
尽管举止像个婴儿，但Evie已经8岁了。她患有普拉综合症（Purasyndrome）——一种罕见的发育障碍，会影响儿童正常的身心发育。说出来你也许不信，但这种病直到4年前才登记在册。而在此之前，Evie的病症只是被笼统地称为“发育障碍”——这一语焉不详的总称指的是一系列可能导致多种病况的症状。
然而，由于基因组测序技术的进步，旧疾病的确诊和新疾病的发现水平又上了一个台阶，而且为那些过去似乎无法治愈的疾病提供了潜在治疗方法——起码对于Walker一家来说，病症的确诊使得他们对未来有了更加清晰的认识。
这项技术不仅改变了患有发育障碍的儿童的生活。年10月，英国国家医疗服务系统（NHS）将启动基因医学项目，13个基因医学中心将为未确诊的罕见疾病和癌症患者提供全基因组测序。
通过揭示驱动肿瘤生长的确切基因组变化，医生可以选择更有效的治疗方法。NHS表示，如此一来英国将成为世界上第一个定期提供“全面、公平地获取整个国家最新基因组检测和管理信息的国家之一，而不考虑人们的生活条件和居住地”。患有发育性疾病和癌症的人将首先受益，但随着我们对遗传学的理解不断加深，其他疾病的检测基础设施也将就位，比如早发性痴呆（earlyonsetdementia）或多发性硬化（multiplesclerosis），这些疾病可能是由多种基因变异引起的。
自从人类基因测序的第一份草稿公布后，科学家和政治家们就一直宣称，我们即将进入一个个人化基因组医学的新时代。现在这个时代真的到来了吗？
测序技术进步，福音来到？
Evie是AlisonWalker的第二个孩子，比她第一个孩子晚出生15个月。Evie降生之初，看上去身体健康，而且睡眠充足。但是有点反常的是，她睡得太多了，Walker夫妇不得不叫醒她，后来情况医院的地步，Evie在重症监护室里待了一周。
但即使Evie回家了，她仍然不停地睡啊睡啊。后来，她逐渐长大，但发育明显与年龄不相称。医院，接受检测、脑部扫描以及常见遗传性疾病的基因检测。Walker夫妇天真地认为，这么多测试总能找出Evie的病因所在。“但后来我们开始意识到，我们不仅不能解决问题，甚至连问题出在哪儿都不知道，”他们表示。
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当Evie两岁时，医院方面表示，它们怀疑Evie的病情可能会加重。尽管医学检查结果都正常，但Evie连抬头低头，说话走路都做不到。
Walker一家的经历是痛苦的，但也是普遍的。根据欧盟的定义，罕见疾病的发病率不到万分之五。目前已知的罕见病有至种，每周医学文献中都会出现5种新疾病。从众所周知的遗传性疾病，如囊性纤维化（cysticfibrosis）和亨廷顿氏症（Huntington’sdisease），到儿童癌症和不明的发育障碍，如普拉综合征。大约四分之三的罕见疾病会发生在儿童身上，而这些儿童中有三分之一活不到五岁。
据估计，80%的罕见疾病是由遗传引起的，但尽管近几十年来在了解人类基因组方面取得了巨大进展，但在单个患者身上寻找罕见疾病的病因并不像听起来那么简单。
DNA测序技术不能一次测序整个基因组。相反，DNA被切成大约个左右的短片段，然后读取这些片段的序列，将它们与参考序列进行比对。而新一代测序技术能够使数十万到数百万甚至数十亿的DNA测序反应同时进行，效率大大提高。只有在过去几年里，研究人员才能够以一种节约成本的方式对整个基因组进行测序。
疾病确诊新途径
HelenFirth医院的临床遗传学家，她的职业就是帮助那些罕见疾病的患者。她说：“确诊之后，你就可以试着向其他患有这种疾病的病人了解未来可能会发生什么。”她还补充说，这样你就可以尝试调整将来的治疗方案，同时“向其他家庭提供准确建议”。然而，尽管Firth尽了最大的努力，多年来她只能诊断四分之一到三分之一的病人。Firth所在的遗传学家群体使用了一种叫做染色体核型分析的办法，对所有染色体进行配对和排列，发现其中不同的结构变化。
目前，染色体核型分析仍然是一种确定大型异常结构的有效技术。随着阵列技术的发展，基因学家的工作变得更容易了。阵列技术可以在5-10万对碱基对的分辨率下检测出更小的异常。然而，这两种技术都无法发现更为微小（但往往非常重要）的变化。若想要更进一步，就得采用DNA测序，这是20世纪70年代首次开发的技术。第一次人类基因组测序的花了13年，费用超过20亿英镑。从那以后，这个过程变得越来越快，也越来越便宜。
即便如此，后来的临床遗传学家每次也只能对一个基因进行测序。到了年，阵列技术改善和基因组测序成本的下降，使得遗传学家们相信自己可以诊断更多的病人——如果这些技术推广应用的话。
因此，他们与NHS遗传学和其他几个研究小组合作，招募了多名患有发育障碍的英国儿童和成人，对他们DNA中的所有基因编码区域进行测序。研究小组还对患者父母的DNA进行了测序，以识别在卵子或精子产生过程中或患者还是早期胚胎时发生的突变。
本次研究的负责人Hurles表示：“这些患者家庭一直想知道，为什么家里只有一个孩子会患病，其他孩子却很健康。在对这些孩子进行诊断之后，我们发现主要是基因突变的原因。”
EvieWalker也是测序对象之一。她和她的父母都提供了唾液样本，但研究结果还是没有揭示出Evie的病因之所在。对于Evie和像她一样在本次研究中没有被诊断初病因的人，研究人员转而研究她的其他基因——那些与疾病没有已知联系的基因——寻找含有明显过量的新生突变的基因。
然后他们就发现了普拉基因——Evie和另外两个女孩的普拉基因出现了问题，研究人员认为这是导致她们患病的原因。
迄今为止，近0个基因中的罕见变异已被证明会导致发育障碍。到目前为止，研究团队已经确认了30个与发育障碍相关的新基因，并确诊了14个全新的疾病——尽管数据仍在分析中，可能还会出现更多。
普拉基因现形
在澳大利亚的墨尔本，六岁的SarahAnderson也在等着病因的诊断结果——她在出生36个小时后，无法保持体温，身体非常松软，也没法进食，甚至会暂时停止呼吸。
随着年龄的增长，Sarah无法正常发育，在14个月大的时候，她患上了严重的癫痫，一天发作20次，这让她筋疲力尽，其他症状甚至更严重。尽管此次测序没有立刻得出病因，但是将搜索范围缩小到了大约20个基因——其中一个就是普拉基因。
年秋天，一篇描述三个英国女孩以及Sarah的普拉基因变异的文章发表。与此同时，一个美国小组发表了一份研究报告，描述了另一组相似基因突变的儿童。这些家庭见面了，他们同意建立一个基金会。然后，他们联系了任何研究过普拉基因或其编码蛋白的研究人员。
其中一位是慕尼黑结构生物学研究所的DierkNiessing。在职业生涯的早期，Niessing一直致力于弄清楚普拉蛋白质的结构，并希望对其有更多的了解。缺乏普拉基因的老鼠的大脑和神经系统中出现了严重的缺陷，同时伴有进食、呼吸和行走困难的倾向。
Niessing表示，“我猜它是一种重要的蛋白质，也许在某个时候会导致新的疾病。”
年的论文发表后，他被证明是正确的。年，普拉综合症基金会在伦敦附近举行了第一次会议。“这就像遇到了一个失散多年的姐妹，”Walker一家表示，“一开始，想到这么多人都经历了和我们一样的事情，我真的很难过，但也很高兴地知道，终于有人能够理解你了。”
“10万基因组”项目
年，时任英国首相DavidCameron启动了“10万基因组”项目，他的儿子Ivan生来就患有一种罕见的神经障碍并最终夺去了他的生命。该项目的目标是完成10万个癌症患者的基因组测序并寻找潜在的治疗方案。到目前为止，已经有超过7.5万个基因组进行了测序——其中大多数来自未被诊断出病因的罕见疾病的家庭——大约有四分之一的病因得到了确诊。
其中一名男婴患有严重的免疫缺陷和神经系统疾病，在4个月大时夭折了。“他的父母非常苦恼，尽管想再要一个孩子，但非常害怕下一个孩子也会遭此横祸，所以他们想要参加这个项目，”项目的交付负责人MarkCaulfield表示。
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除了对个体和家庭，该项目对卫生系统也有潜在的好处。Caulfield说：“如果能在基因测序中发现病因所在，整个医疗成本也会有所下降。”
前景虽然乐观，但基因组测序并不能找到所有答案。PaulArvidson9岁的女儿Nenna参加了上述两个项目，却仍然没能找到病因所在——至少现在还没有。对于这个家庭来说，最困难的是无法制定长期计划——“因为我们还没有确诊病因，也根本不知道她目前的患病情况是否意味着她无法长大成人。我们希望能够为此做好准备，以便在不幸真的降临在我们头上的时候不会觉得措手不及。”
到目前为止，基因测序已经为大约35%-40%的家庭找到了病因所在。但那些由于尚未诊断出来还不清楚病因的家庭该怎么办呢？我们不禁要问，为什么这部分人的病因确诊如此困难？这可能是因为本次测序项目只