编者按：不明原因的儿童急性严重肝炎已经波及全球35个国家，报告疑似患者逾千例。此前主要有人类腺病毒感染和新冠病毒相关超抗原等病因机制假说，但均有不完善之处。近日，两项尚未通过同行评审的英国研究，提出了一种新的病因假说——由不同病毒共感染以及患者携带的特殊遗传基因而导致免疫过激。
几个月来，一种不明原因的儿童急性严重肝炎在全球相继报道，已有超过35个国家多名儿童受到影响，其中大部分是5岁以下的幼儿，共有46名儿童须进行肝脏移植，其中22人死亡。
目前对该新发突发疾病的病因机制尚不明确。文献报道主要有两种病因机制假说：（1）人腺病毒感染假说，因为在部分患儿中检测到人类腺病毒（HAdV），且主要为HAdV-41型；（2）新冠病毒相关假说，可能由于腺病毒感染后激发患者肠道中长期存在的新冠超抗原，引起的儿童多系统炎症综合征（MIS-C）。
然而，这两种病因机制均有不完善之处，比如HAdV感染通常有自限性，较少引起严重肝炎；新冠病毒容易发生突变，难以保留超抗原特性等。医院李太生教授曾指出，不排除HAdV与其他辅助因子或新的毒株突变体使毒性加重或引发异常免疫病理反应。
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最近，两项来自英国、尚未经过同行评审的研究提供了新的病因机制可能：患儿可能同时感染两种病毒，且体内存在一种遗传基因，从而导致免疫反应过激。除了已有不少研究报道在不明原因儿童急性严重肝炎患儿中检测到腺病毒41型以外，这两项研究多数患儿中检测到一种另一种病毒——腺相关病毒2（adeno-associatedvirus2，AAV2），并且携带一种特殊的HLA基因型（DRB1*04:01）。
01
苏格兰研究
已经发布在MedRxiv上的一项来自英国苏格兰Glasgow医院等机构的合作研究，报告了9例早期病例和58例对照者的调查情况。通过NGS和PCR检测发现，在9例血浆样本患者、4例肝脏样本中均检测到AAV2，而与之匹配对照的儿童中没有检测到AAV2。
病例组和对照组的AAV2实时PCR检测
AAV2是一种“依赖性”细胞病毒，往往需要在另一种共感染的病毒“辅助”下才能进行复制。大多数人在10岁前感染AAV2，并潜伏在细胞中，直到辅助病毒出现而激活AAV2。
在这项Glasgow研究中，研究人员还在这9例患儿的血浆样本中分别检测到6例HAdV（C和F种）和3例人类疱疹病毒6B（HHV6B），4例患儿的肝活检样本中分别检测到3例HAdV和2例HHV6B。
此外，他们还在9例患儿中发现有8例（89%）存在II类HLA-DRB1*04:01等位基因，而苏格兰献血者人群中这种HLA基因的发生率仅为15.6%。
研究人员表示，不明原因儿童急性严重肝炎疾病可能与AAV2感染有关，而AAV2感染可能是近期HAdV或HHV6B感染的主要病原体或有用的生物标志物。需要进行人口和机制研究，以进一步探索这些发现。HLA基因序列也提供了另一部分答案，这种遗传变异可能会影响免疫系统应对外界感染威胁的方式，或产生过激的免疫反应。
02
伦敦研究
另一项来自英国伦敦团队的研究（注：笔者未查到原文，数据来源参考资料[3]），调查了28例不明原因儿童急性严重肝炎患者，包括需要移植的5名儿童的肝脏样本和其余不需要移植的儿童的血液样本。在17例接受AAV2检测的样本中，有16例呈阳性。肝脏样本的RNA测序也同样证实存在AAV2复制。
将患者样本与个免疫缺陷和免疫正常儿童的对照样本进行比较，结果发现AAV2在没有肝炎的儿童中很少出现（6/），而且AAV2水平很低，即便在免疫功能低下的儿童中也是（11/32）。
03
与新冠病毒关系不大
这两项研究都排除了近期或既往感染新冠病毒作为急性肝炎直接原因的可能性。苏格兰的研究中，没有在患者的肝脏中发现新冠病毒。
研究人员发现，无论这些儿童以前是否患有新冠病毒，只有三分之二的患二存在新冠抗体，这与当时苏格兰儿童人口中的新冠抗体流行率相似。此外，不明原因肝炎病例的高峰出现在苏格兰新冠病例高峰之后；而苏格兰新冠疫情解封之后，普通人群中的腺病毒感染则迎来高峰，与不明原因肝炎病例高峰相吻合。
苏格兰不明原因儿童肝炎、腺病毒、新冠和HHV6的流行情况
04
专家观点
这两项研究提出了一种新的病因假说，不明原因儿童肝炎可能需要三种因素组成——腺病毒41＋AAV2＋遗传基因。
Glasgow大学病毒研究中心（CVR）的传染病教授EmmaThomson表示，“AAV2病毒的存在与儿童不明原因的肝炎有关。这种病毒只有在另一种病毒（通常是腺病毒）存在的情况下才会偶尔出现。AAV2本身可能导致疾病，或者它可能是最近腺病毒感染的生物标志物，腺病毒感染可能是主要的潜在病原体，但可能更难检测。”
Thomson教授同时认为，还有许多未回答的问题，迫切需要更大规模的研究来调查AAV2在儿童肝炎病例中的作用。比如进一步了解AAV2的季节性传播，这种病毒没有得到常规监测——可能是腺病毒感染的高峰与AAV2暴露的高峰重合，导致易感幼儿出现肝炎的不寻常表现。
伦敦大学学院大奥蒙德街儿童健康研究所的病毒学专家JudyBreuer教授认为：“我们的数据确实指出，病例的肝脏和/或血液中的AAV2是肝炎的最强生物标志物。此外，从需要肝移植的5名儿童身上取出的受损肝脏中存在HHV6病毒和腺病毒，这就提出了在最严重的病例中这三种病毒合并感染的作用问题”。
上述两项研究均尚未接受同行评审，目前不少科学家仍对这些研究结论持谨慎态度，需要更进一步的机制研究和大样本调查研究来证实。
▌参考资料：
[1]Adeno-associatedvirus2infectioninchildrenwithnon-A-Ehepatitis–AntoniaHo,MedicalResearchCouncil-UniversityofGlasgowCentreforVirusResearch,